Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Nel carcinoma della testa e del collo è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel. Dagli studi clinici registrativi nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. Tabella 8: Risultati di efficacia (CA209066), Studio randomizzato di Fase 3 vs. chemioterapia (CA209037). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. I pazienti possono presentarsi con affaticamento, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. In modelli singenici murini, il blocco dell’attività del PD-1 ha portato ad una diminuzione della crescita del tumore. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,7% (19/2578) ed in meno dello 0,1% (1/2578) dei pazienti. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,2% (34/547). Tabella 14: Risultati di efficacia (CA209017), Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+), Tasso (95% IC) a 24 mesi 15,6 (9,7; 22,7) Sono stati censurati tutti i pazienti, che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up, Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+; 18,0+), Tasso (95% IC) a 60 mesi 9,4 (4,8; 15,8) Sono stati censurati tutti i pazienti. Nei 22 pazienti che avevano risposto a nivolumab e che non avevano ottenuto la risposta con il precedente trattamento con brentuximab vedotin, la durata mediana della risposta è stata di 18,0 mesi (6,6; NE). Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta. La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo (CA209275). Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di nivolumab sulla fertilità. Il trattamento con OPDIVO, sia come monoterapia sia in associazione ad ipilimumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente. Deve essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo di 30 o di 60 minuti a seconda della dose (vedere Tabelle 1, 2 e 3). Meccanismo d’azione: Agisce come immunomodulatore, bloccando la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la … Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (n = 2578) sono elencate nella Tabella 5. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 3,5% (91/2578) e nell’1,2% (32/2578) dei pazienti. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. a Analisi post-hoc; i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione del sottogruppo e poichè al momento dell’analisi, il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx non era ancora stato validato analiticamente per i livelli di espressione 10% e 50%. Tuttavia, corticosteroidi sistemici ed altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Inoltre, il miglioramento dei sintomi e lo stato generale di salute sono stati valutati utilizzando l’indice del carico sintomatico medio secondo la scala Lung cancer symptom score (LCSS) e la Scala Visuo-Analogica EQ-5D (EQ-VAS), rispettivamente. Il tasso di sopravvivenza stimato ad un anno era pari a 41%. Le scrivo per conto di mio padre. All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nell’analisi finale dell’ OS non c’era una differenza statisticamente significativa tra nivolumab e la chemioterapia. Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l’incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. I campi obbligatori sono contrassegnati *. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). Le valutazioni di efficacia includevano l’ORR valutato dallo sperimentatore, valutato retrospettivamente da un IRRC, e la durata della risposta. i Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere infuso o diluito ed infuso immediatamente. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune. Il meccanismo d’azione dell’immunoterapia è diverso dai chemioterapici: mentre i farmaci chemioterapici hanno un effetto diretto sulle cellule tumorali, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario del paziente contro il tumore. Tabella 20: Caratteristiche dei pazienti al basale nella Coorte B e nella Coorte C dello studio CA209205 e nello studio CA209039. L’infusione di OPDIVO non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Se si sospetta un’infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. carbossilazione dei fattori Vitamina K dipendenti. La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Non ci sono dati sull’uso di nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea. Il 22% dei pazienti aveva un tumore testato come positivo per la mutazione BRAF ed il, 50% dei pazienti aveva un tumore considerato PD-L1 positivo. L’entità del beneficio in termini di OS è stata coerente per i livelli di espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% o ≥ 10% (vedere Tabella 24). Paracetamol is a drug used as an analgesic (pain reliever) and as an antipyretic (to reduce fever). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 144,1+ settimane. Mentre i vaccini hanno il compito di stimolare la risposta immunitaria specifica per un antigene tumorale, gli inibitori del checkpoint immunitario hanno il compito di eliminare le limitazioni alla maggior parte delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Tuttavia, questo meccanismo d'azione presenta il rischio di indurre reazioni immuno-correlate. Misure di esito di efficacia aggiuntive erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. I pazienti sono stati arruolati indipendententemente dallo stato PD-L1 del loro tumore o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Nivolumab in associazione ad ipilimumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% di pazienti. Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state affaticamento (46%), rash (29%), diarrea (24%), prurito (23%), nausea (15%), artralgia (13%), dolore muscolo-scheletrico (11%), e ipotiroidismo (11%). In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. I dati sui pazienti con SCCHN e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. Con un follow-up minimo di 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Il nivolumab, invece, ha dimostrato di essere più efficace della chemioterapia a base di taxotere in tutti i pazienti, a prescindere dalla espressione del biomarcatore, ma dopo la chemioterapia a base di platino. Una volta stabilita la dagnosi di miocardite, la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione con ipilimumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. In caso di reazioni all’infusione severe o pericolose per la vita, l’infusione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4+ settimane (range: 0,1-150,1+). Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. Disturbi alla tiroide di. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. recettore programmed death–1[morte programmata 1] (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nel 0.4% (2/547) dei pazienti. Tabella 22: Risultati di efficacia aggiornati in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario provenienti da follow-up a più lungo termine dello studio CA209205, Mesi (intervallo) 2,2 (1,6-9,1) 2,1 (0,8; 8,6), Mesi (intervallo) 22,7 (1,9-27,2) 16,2 (1,4; 20,4), b I pazienti nella Coorte C (n = 33) che hanno ricevuto brentuximab vedotin solo prima di ASCT hanno mostrato una ORR del 70% (95% IC: 51; 84), una CR del 15% (95% IC: 5; 32), una PR del 55%, (95% IC: 36; 72). In caso di colite o diarrea di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio III secondo AJCC (81%) ed il 19% aveva una malattia in stadio IV. Con la terapia di associazione sono state segnalate anche reazioni avverse cardiache e polmonari inclusa embolia polmonare. Un flaconcino da 10 mL conti… Coumadin (Warfarin) Acenocumarolo (Sintrom) Gli AVK inibiscono la rigenerazione della . i riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con OPDIVO. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La via metabolica di nivolumab non è stata caratterizzata. ), ──∆─── Nivolumab (eventi: 38/80), mediana e 95% IC: 21,95 (8,90; N.A. Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/2578) dei pazienti. Ogni mL di questo medicinale contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio. Opdivo (Nivolumab) -Definizione . (40,21; N.A. Per i livelli di espressione tumorale del PD-L1< 1%, la OS mediana era 34,7 mesi per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% IC: 0,54; 0,92). *Come da indicazione in monoterapia nel paragrafo 4.1. MECCANISMO D’AZIONE Author: Segreteria Last modified by: delfino Created Date: 8/1/2005 1:56:32 PM Document presentation format: Presentazione su schermo (4:3) Company: Farmacologia Other titles: Arial Calibri Symbol Times New Roman Struttura predefinita Adobe Photoshop Image FARMACOTERAPIA DELL’ASMA Diapositiva 2 ASMA COME MALATTIA INFIAMMATORIA … (CA209141). La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209066). I dati relativi agli 80 pazienti della Coorte B dello studio CA209205 ed i dati dei 15 pazienti dello studio CA209039 che avevano ricevuto un precedente trattamento con brentuximab vedotin dopo ASCT sono stati integrati. Questo meccanismo è sfruttato dai tumori che, ... Il nivolumab, inoltre, è indicato per prevenire la ricomparsa della malattia (recidiva) dopo l'intervento chirurgico nelle persone con melanoma ad alto rischio di recidiva e per la cura del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo una precedente terapia. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Gli HR per l’OS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 1,32 (95% IC: 0,75; 2,32) per i pazienti con mutazione BRAF positiva e 0,83 (95% IC: 0,62; 1,11) per i pazienti BRAF wild-type. Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab o di nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab come monoterapia (CA209067), La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab. Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (17/547) e 1,1% (6/547) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. S. Tedeschi. Secondo i dati di sicurezza disponibili, queste diminuzione della CL non erano clinicamente significative. Lo studio CA209205 è uno studio in corso di Fase 2, in aperto, multi-coorte, a braccio singolo di nivolumab nel cHL. Il profilo si sicurezza complessivo di nivolumab alla dose di 3 mg/kg nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) è stato consistente con quello stabilito per nivolumab in monoterapia nei vari tipi di tumore. Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al. La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del cHL recidivante o refrattario dopo ASCT sono state valutate in due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo (CA209205 e CA209039). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. La misura di esito di efficacia primaria era l’ OS. La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209238). Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e di ipoparatiroidismo dopo la commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. – P.Iva:  13152991009 – REA: 1427642. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. La soluzione ha un pH di circa 6,0 ed una osmolarità di circa 340 mOsm/kg. Quando nivolumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, la CL di nivolumab è aumentata dell’1% e la CL di ipilimumab è diminuita del 1,5%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti. Ad ogni prescrizione, deve essere consegnata al paziente la scheda di allerta per il paziente. La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della QoL non specifica per malattia come valutata utizzando scale valide ed affidabili nel Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e il EuroQoL EQ-5D. Tra tutti i pazienti randomizzati, l’ORR era del 27,2% (95% IC: 22,0; 32,9) nel gruppo nivolumab e del 9,8% (95% IC: 5,3; 16,1) nel gruppo chemioterapia. La risoluzione si è verificata in 63 pazienti (72,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1-96,7+); il simbolo + denota un’osservazione censurata. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs. docetaxel) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%), o ≥ 10% (37% vs. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. farmaci antivirali meccanismo d'azione. In aggiunta, nei pazienti che manifestavano un evento, la Tabella 7 riporta la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone) per regime di dosaggio. La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di arruolamento e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, quale delle eventualità si verificava prima. Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani. La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (77,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 13,2 settimane (range: 0,1+-106,0+). Studio Medico in Roma zona EUR-Torrino Nord, cerca segretaria. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l’efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%. Studio di sicurezza di Fase 3b/4 (CA209374), Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia descrittiva sono disponibili dallo studio CA209374, uno studio di sicurezza in aperto di Fase 3b/4 di nivolumab in monoterapia per il trattamento di pazienti (trattati. Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Il 31% dei pazienti aveva progressione di malattia riportata come miglior risp2osta al più recente regime precedente ed il 45% aveva ricevuto nivolumab entro 3 mesi dal completamento del più recente regime precedente. 2. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con nivolumab. Per l’infusione, utilizzare una linea di infusione separata. Un totale di 1096 pazienti sono stati randomizzati nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole e hanno ricevuto o nivolumab 3 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa in un periodo di 60 minuti in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa in un periodo di 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). La PFS è stata misurata secondo i RECIST, versione 1.1. Per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di ipilimumab in monoterapia, si prega di fare riferimento all’RCP di ipilimumab. Il quarantotto percento dei pazienti aveva linfonodi macroscopici ed il 32 percento aveva un tumore ulcerato. Esso include 243 pazienti che hanno ricevuto un ASCT; la Coorte A ha incluso 63 (26%) pazienti che non erano stati trattati con brentuximab vedotin; la Coorte B ha incluso. La dose prescritta per il paziente è 240 mg o 480 mg in base all’indicazione, indipendentemente dal peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). Special attention should be farmaci antivirali meccanismo d'azione paid in patients who take the following preparations concomitantly: With joint administration, the maximum dosage of Viagra should not exceed 25 mg every 48 hours. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La maggior parte dei pazienti (75%) aveva malattia in stadio M1c all’ingresso nello studio. L’OS nei pazienti a rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio di 1,13 (95% IC: 0,64; 1,99; p=0,6710). L’età mediana era pari a 66 anni (range: da 38 a 90) con il 55% di pazienti di età 65 anni ed il 14% di età75 anni. e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato. I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 130,3+ settimane.